MUTACIÓN DEL GEN NT5C2
Descubren mutaciones ligadas a la recurrencia en leucemia infantil
Según un estudio intensivo de tres años sobre el genoma publicado en Nature Genetics, los investigadores del Instituto del Cáncer del Centro Médico Langome NYU han identificado mutaciones que producen resistencia a los fármacos y recurrencia en el tipo más común de cáncer infantil.
Redacción | 05/02/2013 17:46
"No ha habido ningún progreso en los niños curados que recaen, a pesar de aplicarles dosis muy altas de quimioterapia y practicarles trasplantes de médula ósea", comentó William L. Carroll, director del Instituto del Cáncer NYU Langome.
El descubrimiento sugiere cómo los científicos pueden ser capaces de tratar una peligrosa forma de leucemia linfoblástica aguda. Con el tiempo, esa información podría ayudar a los médicos a detectar la aparición temprana de las células leucémicas resistentes a la quimioterapia en los pacientes y llevar a cabo tratamientos diferentes antes de la enfermedad pueda reactivarse completamente.
Para el nuevo estudio, los investigadores de cinco instituciones de Estados Unidos tardaron tres años en analizar varias muestras de médula ósea de todos los pacientes pediátricos para obtener más pistas sobre la progresión de la enfermedad.
Con la ayuda del Grupo Oncológico Infantil del Instituto Nacional del Cáncer, los investigadores analizaron el transcriptoma de 10 niños con leucemia linfoblástica B pediátrica. El ARN es un intermediario esencial en el proceso celular que utiliza modelos de ADN para ensamblar proteínas específicas, por lo que un transcriptoma de la leucemia proporciona a los investigadores una visión de todos los genes activos dentro de las células.
Para cada paciente, el equipo reconstruyó la secuencia completa del ARN extraído de la médula ósea en tres momentos: el diagnóstico, durante la remisión y en caso de recidiva algunos meses o años más tarde. En total, el proyecto requirió que los investigadores secuenciaran 100 mil millones de letras del ARN. Al comparar las secuencias previas con las posteriores, el equipo descubrió que cada paciente había adquirido entre una y seis mutaciones que modificaban el código genético en el curso de la enfermedad. En algunos casos, los investigadores fueron capaces de detectar estas mutaciones en un subconjunto muy pequeño (0,01 por ciento) de las muestras de tejido en el diagnóstico, de modo que estas células se expandieron probablemente debido a que sus propiedades resistentes a los fármacos proporcionaban un aumento de supervivencia a las células leucémicas.
En total, el equipo documentó 20 reapariciones específicas de mutaciones-ninguna de las cuales habían estado previamente implicadas en todas las recurrencias. Curiosamente, dos pacientes tuvieron una mutación en el gen NT5C2 que codifica una proteína que regula normalmente algunos bloques constructores del ADN, pero también puede afectar a una clase importante de fármacos llamados análogos de purina utilizados en todos los tratamientos.
Cuando los investigadores secuenciaron el gen NT5C2 completamente en los 61 casos pediátricos en los que todos los pacientes habían recidivado, encontraron cinco mutaciones más que alteran la región codificadora del gen. Otros experimentos sugieren que estas mutaciones de NT5C2 aumentaron la actividad enzimática de la proteína, provocando que las células cancerosas sean más resistentes a la quimioterapia diseñada para desencadenar la apoptosis celular. Los siete pacientes con mutaciones del gen NT5C2 sufrieron recurrencias en el plazo de tres años desde el diagnóstico inicial.
El descubrimiento sugiere cómo los científicos pueden ser capaces de tratar una peligrosa forma de leucemia linfoblástica aguda. Con el tiempo, esa información podría ayudar a los médicos a detectar la aparición temprana de las células leucémicas resistentes a la quimioterapia en los pacientes y llevar a cabo tratamientos diferentes antes de la enfermedad pueda reactivarse completamente.
Para el nuevo estudio, los investigadores de cinco instituciones de Estados Unidos tardaron tres años en analizar varias muestras de médula ósea de todos los pacientes pediátricos para obtener más pistas sobre la progresión de la enfermedad.
Con la ayuda del Grupo Oncológico Infantil del Instituto Nacional del Cáncer, los investigadores analizaron el transcriptoma de 10 niños con leucemia linfoblástica B pediátrica. El ARN es un intermediario esencial en el proceso celular que utiliza modelos de ADN para ensamblar proteínas específicas, por lo que un transcriptoma de la leucemia proporciona a los investigadores una visión de todos los genes activos dentro de las células.
Para cada paciente, el equipo reconstruyó la secuencia completa del ARN extraído de la médula ósea en tres momentos: el diagnóstico, durante la remisión y en caso de recidiva algunos meses o años más tarde. En total, el proyecto requirió que los investigadores secuenciaran 100 mil millones de letras del ARN. Al comparar las secuencias previas con las posteriores, el equipo descubrió que cada paciente había adquirido entre una y seis mutaciones que modificaban el código genético en el curso de la enfermedad. En algunos casos, los investigadores fueron capaces de detectar estas mutaciones en un subconjunto muy pequeño (0,01 por ciento) de las muestras de tejido en el diagnóstico, de modo que estas células se expandieron probablemente debido a que sus propiedades resistentes a los fármacos proporcionaban un aumento de supervivencia a las células leucémicas.
En total, el equipo documentó 20 reapariciones específicas de mutaciones-ninguna de las cuales habían estado previamente implicadas en todas las recurrencias. Curiosamente, dos pacientes tuvieron una mutación en el gen NT5C2 que codifica una proteína que regula normalmente algunos bloques constructores del ADN, pero también puede afectar a una clase importante de fármacos llamados análogos de purina utilizados en todos los tratamientos.
Cuando los investigadores secuenciaron el gen NT5C2 completamente en los 61 casos pediátricos en los que todos los pacientes habían recidivado, encontraron cinco mutaciones más que alteran la región codificadora del gen. Otros experimentos sugieren que estas mutaciones de NT5C2 aumentaron la actividad enzimática de la proteína, provocando que las células cancerosas sean más resistentes a la quimioterapia diseñada para desencadenar la apoptosis celular. Los siete pacientes con mutaciones del gen NT5C2 sufrieron recurrencias en el plazo de tres años desde el diagnóstico inicial.
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