Hallan la isoforma de ARN de glicoproteína P relevante

La glicoproteína P está altamente relacionada con la adquisición de resistencia a múltiples fármacos. Un grupo del Instituto de Biología Molecular y Celular de la Universidad Miguel Hernández, de Alicante, ha descubierto la isoforma que es clínicamente relevante.

Enrique Mezquita. Valencia | 24/07/2012 00:00

Trinidad Mata, responsable de la investigación y miembro del grupo de Oncología Molecular. (Enrique Mezquita)

Los pacientes oncológicos desarrollan en ocasiones quimiorresistencia a determinados fármacos y, dado el impacto de la patología y las limitaciones provocadas por esa situación, son de gran interés los trabajos encaminados a estudiar mecanismos de reversión que permitan que estos fármacos puedan actuar de la forma adecuada o, alternativamente, desarrollar nuevos medicamentos que tengan actividad terapéutica en estos pacientes. En este contexto, un estudio realizado por la Fundación Biomédica de Elche, integrada por miembros del Instituto de Biología Molecular y Celular de la Universidad Miguel Hernández y de la Unidad de Investigación del Hospital General Universitario de Elche, ha revelado que aunque existen dos isoformas de ARN mensajero de glicoproteína P (altamente relacionada con la adquisición de resistencia a múltiples fármacos), pero sólo una se traduce en una glicoproteína P activa. Por eso, es clínicamente relevante. El trabajo, que se publicará en BMC Molecular Biology, abre una nueva vía para el abordaje y reversión de las resistencias adquiridas como consecuencia de la expresión de esa glicoproteína.

Según ha explicado a Diario Médico Trinidad Mata Balaguer, responsable de la investigación y miembro del grupo de Oncología Molecular de la Fundación Biomédica de Elche, este hallazgo parte de una controversia científica previa. "En nuestro laboratorio, llevamos un tiempo evaluando un grupo de fármacos, el de los inhibidores de las desacetilasas de histonas, en tumores quimiorresistentes. Gracias a estos estudios, publicamos que la tricostatina A, un inhibidor de las desacetilasas de histonas capaz de inducir muerte celular programada en células tumorales quimiorresistentes, inhibía la expresión de la glicoproteína P a nivel transcripcional en células de leucemia". Sin embargo, otro grupo de investigación publicó que en líneas celulares de adenocarcinoma de colon este compuesto producía un aumento de los niveles de ARN mensajero de la glicoproteína P, sugiriendo que estos compuestos no podrían ser utilizados en clínica en combinación con fármacos que fueran sustrato de la glicoproteína P.

La tricostatina A y otros inhibidores de las desacetilasas de histonas regulan la producción de las dos isoformas de ARN mensajero

Varios tumores
En este contexto, los investigadores han profundizado en este enfoque a través del estudio de líneas celulares provenientes de distintos tipos de tumores: páncreas, colon, etc. "Combinando diversas técnicas de RT-PCR y de western blot, hemos correlacionado la expresión de la proteína con la de la isoforma larga del ARN mensajero de la glicoproteína P. Gracias a esta labor, se ha comprobado que existen dos isoformas de ARN mensajero de glicoproteína P, pero sólo una se traduce en una glicoproteína P activa y clínicamente relevante".
Además, el estudio ha permitido demostrar que la tricostatina A, así como otros inhibidores de las desacetilasas de histonas (SAHA, ya en clínica), regula diferencialmente la producción de las dos isoformas de ARN mensajero, inhibiendo la clínicamente relevante. "Hemos comprobado que en los modelos celulares que expresaban la isoforma del ARN mensajero larga, el tratamiento con tricostatina A produce una disminución de la expresión de la glicoproteína P y que ésta era paralela a un aumento en la captación de fármacos como la daunomicina".

Desde el punto de vista clínico, según ha destacado Mata, "el hallazgo implica que la combinación de inhibidores de desacetilasas de histonas con otros fármacos que son sustrato de la glicoproteína P, no sólo no constituye un problema clínico, sino que puede revertir parte de la resistencia adquirida como consecuencia de la expresión de glicoproteína P".

CARCINOMA DE PÁNCREAS EXOCRINO

Estos resultados forman parte de un proyecto global sobre la actuación de diferentes agentes quimioterapéuticos en líneas celulares tumorales resistentes a los antineoplásicos clásicos. En concreto, pretende identificar nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento del carcinoma de páncreas exocrino. La investigación se basa en la evaluación de los perfiles de respuesta a quimioterapia y el aislamiento de células madre tumorales en dicho carcinoma y tiene entre sus objetivos la determinación de nuevos blancos terapéuticos y de marcadores moleculares de resistencia que permita la terapia individualizada. El proyecto es posible gracias a una beca promovida por la Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital General Universitario de Elche y la Fundación Caja Murcia.