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Estudios respaldan un mayor uso de la lenalidomida en el tratamiento del mieloma múltiple
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En los tres estudios clínicos, la terapia de mantenimiento con lenalidomida prolongó considerablemente el tiempo transcurrido antes de que el cáncer evolucionara.Los resultados también mostraron que la terapia de mantenimiento con lenalidomida conlleva un mayor riesgo de que aparezcan segundos cánceres primarios. En gran parte, como respuesta a estos hallazgos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió el 7 de mayo un comunicado de actualización sobre la toxicidad del fármaco a fin de prevenir a los médicos y pacientes sobre este aumento del riesgo.
El riesgo de que se presente un segundo cáncer "es real, aun cuando pequeño", dijo el doctor Phillip McCarthy, del Instituto Oncológico Roswell Park, quien dirigió uno de los estudios clínicos auspiciado por el NCI.
El riesgo de evolución de la enfermedad o de muerte fue mayor entre los participantes del estudio que recibieron un placebo como terapia de mantenimiento que entre los pacientes tratados con lenalidomida, añadió. "Los médicos y los pacientes tendrán que sopesar estos factores", dijo. "Sin embargo, para la vasta mayoría de los pacientes, creo que es razonable considerar la terapia de mantenimiento con lenalidomida".
Desaceleración de lo inevitable
En los pacientes con mieloma múltiple, el tratamiento estándar en la actualidad comienza con la terapia de inducción con dos o más agentes quimioterapéuticos y, más recientemente, con lenalidomida o bortezomib (Velcade) o ambos, en combinación con un esteroide. En pacientes menores de 65 años de edad, a menudo a esto le sigue un trasplante autólogo de células madre. (Debido a que los trasplantes de células madre pueden causar efectos secundarios significativos, su uso está restringido en pacientes de más edad o con peores condiciones de salud).
La esperanza que se ha tenido es que, con fármacos menos tóxicos como la lenalidomida y el bortezomib, podríamos obtener los beneficios de la supervivencia, pero sin efectos secundarios.—Dr. Keith Stockerl-Goldstein
Se han investigado varios tratamientos de mantenimiento, los cuales se utilizan para solidificar la respuesta a la terapia de inducción o retrasar la evolución del cáncer tanto como sea posible. Por ejemplo, varios estudios mostraron que la terapia de mantenimiento con talidomida mejoraba la supervivencia sin evolución y posiblemente la evolución general. Sin embargo, el tratamiento con talidomida por mucho tiempo puede causar efectos secundarios debilitantes, entre los cuales se encuentra la neuropatía periférica grave, explicó el doctor Keith Stockerl-Goldestein del Centro Oncológico Siteman de la Universidad de Washinton en St. Louis.
"Una gran cantidad de pacientes abandonan la talidomida a causa de la toxicidad", dijo el doctor Keith Stockerl-Goldestein, lo cual ha limitado su uso clínico. "La esperanza que se ha tenido es que, con fármacos menos tóxicos como la lenalidomida y el bortezomib, podríamos obtener los beneficios de la supervivencia, pero sin efectos secundarios".
Retraso de la evolución
El estudio auspiciado por el NCI, que tuvo lugar en los Estados Unidos, y el estudio realizado en Europa, dirigido por investigadores franceses, compararon la terapia de mantenimiento con lenalidomida o con un placebo en pacientes (menores de 71 y 65 años de edad, respectivamente) que se habían sometido a un trasplante de células madre. Los dos grupos del estudio europeo también incluyeron el tratamiento de "consolidación" con lenalidomida, el cual consiste en un ciclo corto con una dosis más alta de este fármaco, antes de la terapia de mantenimiento.
El tercer estudio, realizado en Europa, Australia e Israel, comparó la terapia de mantenimiento con lenalidomida con un placebo en pacientes de 65 años o más a quienes se les acababa de diagnosticar la enfermedad. Los pacientes habían recibido la terapia de inducción y no eran candidatos al trasplante de células madre.
En todos los tres estudios, la terapia de mantenimiento con lenalidomida prolongó considerablemente el tiempo transcurrido antes de que el cáncer evolucionara en esos pacientes. (Véase recuadro de abajo).
Supervivencia sin evolución en tres estudios sobre la terapia de mantenimiento con lenalidomida para el tratamiento del mieloma múltiple
| Estudio | Trasplante de células madre | Cantidad de pacientes que recibieron terapia de mantenimiento | Mediana de supervivencia sin evolución | |
|---|---|---|---|---|
| Lenalidomida | Placebo | |||
| Estados Unidos | Sí | 460 | 39 meses 46 meses | 21 meses* 27 meses** |
| Europa | Sí | 614 | 41 meses | 23 meses |
| Europa, Australia, Israel | No | 284 | 31 meses | 14 meses |
** Luego de una mediana de seguimiento de 34 meses, incluye a los pacientes que cambiaron de tratamiento
El estudio realizado en los Estados Unidos también mostró una mejoría de la supervivencia general a 3 años (88 por ciento frente a 80 por ciento) a pesar del hecho de que algunos pacientes en el grupo del placebo se cambiaron al tratamiento de mantenimiento con lenalidomida a partir de diciembre de 2009, cuando el estudio dejó de ser ciego (esto significa que se informó a los pacientes y a sus médicos qué tratamiento estaban recibiendo los pacientes).
El tratamiento se dio a conocer porque un análisis provisional de los datos reveló una gran diferencia en cuanto a la supervivencia sin evolución entre los dos grupos. Por lo tanto, se ofreció la lenalidomida a los pacientes que estaban recibiendo el placebo y aproximadamente dos tercios de ellos comenzaron a tomar el fármaco.
Pero debido a este cambio "puede que sea difícil observar una mejoría de la supervivencia general con el pasar del tiempo", dijo el doctor McCarthy.
Segundo cáncer y preguntas sin respuestas
Aun cuando algunos efectos secundarios fueron más comunes entre pacientes que recibían lenalidomida, el problema más grande fue la aparición de un segundo cáncer primario.
Los estudios han mostrado que el mieloma múltiple y su enfermedad precursora, conocida como gammapatía monoclonal de significación indeterminada, están asociados de manera independiente a la aparición de un segundo cáncer primario, a saber, la leucemia mieloide aguda, así como los síndromes mielodisplásicos.
Existen numerosos factores que podrían incidir en el riesgo de un segundo cáncer luego de un mieloma múltiple, explicó el doctor Landgren. Pero, el hecho de que los tres estudios de manera sistemática hayan determinado que la cantidad de pacientes en quienes se presentó un segundo cáncer primario era mayor entre aquellos que recibían lenalidomida como terapia de mantenimiento claramente hace sospechar de este fármaco. Sin embargo, el doctor Landgren también opinó que el excesivo riesgo observado, el cual se basó en una pequeña cantidad de casos, es algo que debe hablarse con los pacientes.
"Podría ser discutible" si los resultados de los estudios establecerán un nuevo estándar de atención del paciente con mieloma múltiple, apuntó del doctor Ashraf Badros, del Centro Oncológico Greenbaum de la Universidad de Maryland en una nota editorial adjunta.
El doctor Stockerl-Goldstein estuvo de acuerdo. Enfatizó que persisten las incógnitas sobre la duración óptima del tratamiento, la falta de mejoría de la supervivencia general en los otros dos estudios y si una mejor supervivencia sin evolución se traduce en una mejor calidad de vida.
Tales incógnitas podrían hacer cuestionar la rentabilidad de un tratamiento largo con lenalidomida, apuntó el doctor Badros. Solamente el fármaco para una terapia de mantenimiento de un año, sin incluir los costos de exámenes de laboratorio, visitas médicas ni otros gastos, podría costar más de USD$160 000, calculó.
En un esfuerzo por identificar los marcadores biológicos potenciales que pudieran indicar qué pacientes son más vulnerables a un segundo cáncer después del tratamiento con lenalidomida o quiénes tienen más posibilidades de beneficiarse de la terapia de mantenimiento, el doctor Landgren y otros investigadores del NCI han diseñado un programa para analizar muestras tumorales de los pacientes que participaron en los tres estudios. Para agilizar este esfuerzo, dijo el doctor Landgren, el equipo de investigadores también está interesado en analizar muestras de pacientes con mieloma múltiple que no participan en estudios clínicos y que contraen un segundo cáncer.
A pesar de estas preguntas sin respuestas, los investigadores están entusiasmados por el progreso que se ha alcanzado en cuanto a esta enfermedad. Después de muchos años sin avances clínicos significativos en lo relativo al mieloma múltiple, el mejoramiento de las terapias ha triplicado el aumento de la supervivencia en la última década, hizo notar el doctor Landgren.
—Carmen Phillips
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