Luces y sombras en la vía p53 - DiarioMedico.com

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gen conocido como 'el guardián del genoma'
Luces y sombras en la vía p53

No es casualidad que el gen p53 se haya denominado 'guardián del genoma'. Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación, y actúa como supresor tumoral con un papel destacado en la apoptosis y el control del ciclo celular. Inhibir p53 ha sido durante mucho tiempo uno de los caminos más transitados por los investigadores, pero en los últimos años está ganando peso la idea de reactivar la vía en su forma natural. El abordaje es prometedor, pero no está carente de dificultades.Anna MandinovaSam W. Lee


José A. Plaza - Lunes, 17 de Enero de 2011 - Actualizado a las 00:00h.


Lo que en 1979, año del descubrimiento del p53, parecía ser otro oncogén, se convirtió tiempo después en uno de los supresores tumorales más destacados. La vía p53 ha ganado tanta relevancia que no sólo protagoniza incontables estudios, sino que obliga a trabajos de revisión y puesta al día. Sobran ejemplos: si en 2004, fruto de sus 25 años de historia, fue Cell Death and Differentiation la que repasó sus aportaciones, en 2009 le tocó el turno a Nature para conmemorar su 30 aniversario. El último de estos artículos de revisión ha aparecido en Science Translational Medicine; Anna Mandinova y Sam W. Lee, del Hospital General de Massachusetts y la Universidad de Harvard, son los autores.

La mayoría de tumores humanos portan mutaciones en p53, que permiten el inicio y progresión del cáncer, pero que también, en su forma natural (wild type), facilitan la eliminación tumoral. El descubrimiento de compuestos que reactivan la vía p53 ha conducido a la identificación de numerosos candidatos farmacológicos. Pero la comunidad investigadora ha comprobado que, de la mano de su potencial terapéutico, aparecen efectos secundarios en células sanas, lo que dificulta un abordaje tumoral agresivo.

* Se ha probado a neutralizar la función de MDM2, pero al aparecer problemas se ha sugerido la inhibición conjunta de estas proteínas con MDMX

Peligro: mutantes
La expresión de p53 se asocia con el pronóstico, la progresión y la respuesta terapéutica en cáncer. En los últimos años, la mayoría de esfuerzos se han dirigido a restaurar las vías apoptósicas y de ciclo celular de p53, en su forma natural, en células tumorales. Hay interés en conocer la relación de la vía p53 con sus reguladores, entre los que destacan las familias de proteínas MDM2 y MDMX.

Trabajar con esta vía obliga a hacerlo entre luces y sombras, según explican Mandinova y Lee. Por el lado positivo, los hallazgos de los últimos años indican que los tumores que portan mutaciones en TP53 suelen sobreexpresar mutantes de p53, que facilitan el desarrollo tumoral gracias a un fenotipo más oncogénico. Con esto, las células tumorales con mutantes de p53 deberían ser más sensibles a la quimioterapia. Teóricamente, los mutantes de p53 son una de las dianas más prometedoras, ya que las células sanas, que no cuentan con ellos, no se verían afectadas.

* Hay micromoléculas prometedoras, que afectan al equilibrio entre las formas normal y mutante y que aún deben demostrar su eficacia

Pero p53, en su forma natural, también puede funcionar como protector de células tumorales, debido a su función en la reparación del ADN y el ciclo celular. Visto así, dirigirse a p53 puede promover la supervivencia del cáncer en presencia de estrés celular.

La actividad wild type de la vía no siempre es útil en la prevención de la tumorigénesis. Tal y como apuntan los autores en la revisión, las respuestas de las células tumorales a p53 son más complicadas de lo previsto.

El futuro: micromoléculas

Con esta situación, Mandinova y Lee valoran la opción de restaurar la función natural de la vía. Tras probarse terapias génicas basadas en adenovirus, que derivaron en muchos afectos adversos, las investigaciones se han dirigido al uso de micromoléculas para la activación endógena de p53 en tumores que aún guardan el gen TP53 normal.

Incrementar su actividad neutralizando la función de MDM2 es una posibilidad: derivados de imidazolina, benzodiacepinas y compuestos basados en espiro-oxindola se dirigen a la interacción de ambas moléculas. En todo caso, se vislumbran problemas: los autores creen que las moléculas dirigidas a MDM2 puedan causar la inducción de estas proteínas, además de la del gen TP53, limitando la eficacia terapéutica. Una posible solución es inhibir simultáneamente MDM2 junto a MDMX, pero también se habla de las sirtuinas SIRT1 y SIRT2, y de la molécula RITA, como posibles reactivadores de la vía.

El futuro parece en manos de las micromoléculas reactivadoras. Anticuerpos que se unen al término C de p53, péptidos sintéticos y moléculas como CP-31398, WR1065, Prima-1, MIRA-1, SCH529074 y PhiKan083 suenan como alternativas prometedoras. Muchas se basan en modificaciones covalentes relacionadas con el equilibrio entre las formas mutante y normal, por lo que aún necesitan demostrar su eficacia.

Entre tanta posibilidad, Mandinova y Lee apuntan hacia la combinación de métodos bioquímicos (microarrays) y herramientas basadas en el fenotipo celular como una buena fórmula para identificar nuevas molléculas capaces de restaurar la vía p53.
(Science Translational Medicine 2010; 3 (64): 64rv1, 1-7.

¿Es siempre útil reactivar?

Susana Llanos, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), lleva más de diez años trabajando de forma específica en la vía p53. Al hilo de la revisión publicada en Science Translational Medicine, ha comentado para Diario Médico algunos de los detalles más relevantes de la labor de este oncogén-supresor tumoral: "En primer lugar, no hay que olvidar que no sólo tiene estas funciones, ya que también participa en metabolismo, desarrollo, función neuronal, fertilidad, etc.". Según ha recordado, el 50 por ciento de los tumores humanos tienen p53 mutado, pero "no se puede olvidar al otro 50 por ciento. Hay que conocer las alteraciones en la vía de respuesta a p53 para aplicar distintos mecanismos de activación en cada caso".

El estatus de p53 es pronóstico, ya que se sabe que los tumores que no tienen p53 son más agresivos: "Pero esto no significa que su activación sea siempre positiva: depende de las respuestas y de las mutaciones sufridas mientras el cáncer evoluciona". Según esta afirmación, la reactivación de p53 no siempre daría una respuesta adecuada: "Hay que evaluar cada caso huyendo de generalidades".Para Llanos hay tres trabajos recientes claves para p53 (Matins et al., Cell 2006; Xue et al., Nature 2007, y Ventura et al., Nature 2007), ya que demostraron que reactivar la vía podía ser útil: "A pesar de su éxito, había una pequeña trampa, como casi siempre. En los tres estudios los tumores surgieron en ausencia de p53, por lo que las rutas de respuesta a p53 estaban inactivas. En este caso, el cáncer espontáneo anulaba la función de p53, eliminando directamente el gen o haciendo lo propio con sus vías efectoras. Se quedaban fuera los casos en los que sí está activo".

Modulación con pequeñas moléculas

La forma natural de p53 se activa por diversas formas de estrés. En A aparecen micromoléculas que localizan DMD2 y bloquean la unión y estabilización de p53. En B, SJ172250 se dirige a una zona de MDMX que se une a p53, promoviendo su estabilización. C muestra cómo las tenovinas inhiben la actividad desacetilasa de SIRT, que también estabiliza p53 e interfiere con la degradación mediada por MDM2. En D, RITA se une a p53 e interfiere con la interacción MDM2-p53, activando la función de este último. Finalmente, E muestra micromoléculas que estabilizan el dominio nuclear, restaurando el estado nativo y permitiendo la unión al ADN.
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